Реферат на тему:
«Роль ожиріння як чинника, що зв'язує запалення, інсулінорезистентність, атеросклероз та ішемічну хворобу серця»
Ожиріння - значно більше, ніж косметична проблема, так як воно різко підвищує ризик розвитку кардіальної патології. Ожиріння розглядають в даний час як провідний механізм патогенезу МС і як фактор, що сприяє розвитку проатерогенної порушень обміну ліпідів та вуглеводів. Проблемі ожиріння в останні роки приділяють особливу увагу у зв'язку з його надзвичайно високою поширеністю та наявністю виразних кореляційних зв'язків з основними факторами патогенезу ІНЗ СД, атеросклерозу та ІХС.
Уявлення про пряму патогенетичного зв'язку між ожирінням і ІР базуються на тому, що ознаки ІР виявлено приблизно у 75% пацієнтів з ІМТ більше 25 кг / м 2 та абдомінальним ожирінням, а зменшення маси тіла супроводжується підвищенням толерантності до глюкози і зниженням рівня інсуліну. Встановлено, що втрата 10-15% маси тіла в осіб з ожирінням супроводжується підвищенням чутливості до інсуліну, зменшенням вираженості гіперінсулінемії у поєднанні зі значним зниженням ризику розвитку ІХС.
Як вже згадувалося, причини ІР більш «ліпоцентрічни», ніж «глюкоцентрічни», і в осіб з ІНЗ СД значно порушена динаміка обміну ліпідів, підвищений рівень циркулюючих СЖК і ТГ, відбувається виражене відкладення жиру в різних тканинах, включаючи скелетні м'язи. Припускають, що надмірне накопичення ліпідів у м'язах і інших тканинах відіграє провідну роль як в етіології ІР, так і в порушенні функції клітин підшлункової залози.
Неодноразово показано, що вміст ТГ у скелетних м'язах перебуває у зворотній залежності від чутливості до інсуліну в цілому по організму. При цьому основна роль у розвитку ІР належить ліпідів, що містяться безпосередньо в міоцитах, тоді як ІМТ, загальний вміст жирової тканини в організмі менш достовірно корелює з вираженістю ІР. Так, в одному з досліджень у пацієнта з різко вираженим ожирінням (ІМТ 32,8 кг / м 2), але з низьким вмістом ліпідів у міоцитах відзначена висока чутливість до інсуліну, тоді як пацієнт з ІМТ, рівним 18,9 кг / м 2 , але з різким накопиченням ліпідів у міоцитах характеризувався максимальною ІР.
Також показано, що протягом 3 год після інфузії Інтраліпіду / гепарину не відзначали ознак зниження чутливості до інсуліну. Вони з'являлися не раніше ніж через 3,5 год і ставали очевидними лише після 5,5 год, коли швидкість видалення глюкози та інтенсивність синтезу глікогену зменшувалися на 40-50%. При цьому вміст ліпідів в кравецькій м'язі протягом 5 годин практично не змінилося, і вже через 5 годин воно збільшилося на 60% у поєднанні зі зниженням вмісту в міоцитах глюкозо-6-фосфату. Ці дані свідчили про те, що ефект СЖК здійснювався через пригнічення захоплення і фосфорилювання глюкози. Показано також, що обмеження харчування у щурів з ожирінням супроводжувалося значним зменшенням вмісту ТГ у м'язах, печінці та підшлунковій залозі поряд з різким зростанням чутливості до інсуліну та толерантності до глюкози.
Тим не менше, ряд даних свідчить про те, що накопичення тригліцеридів у міоцитах - це не механізм, а тільки сурогатний маркер наявності іншого чинника - накопичення ацил-КоА, безпосередньо відповідального за зниження чутливості до інсуліну. Показано, що зростання вмісту ТГ в плазмі супроводжується підвищенням рівня ацил-КоА в міоцитах зі зменшенням захоплення ними глюкози, а між вмістом ацил-КоА в міоцитах та чутливістю до інсуліну в цілому організмі існує тісний зворотна залежність.
Зростання концентрації ацил-КоА в міоцитах пов'язано із зниженням їх здатності окислювати СЖК, що закономірно відзначається в осіб, схильних до ожиріння, розвитку ІНЗ СД, а також спостерігається при денервації скелетних м'язів. Припускають, що це призводить до пригнічення здатності 1К8-1 активувати транслокацію СИ1Т4 на клітинну мембрану.
Крім цього, зростання рівня СЖК в плазмі супроводжується збільшенням вмісту ТГ в (3-клітинах підшлункової залози і вираженим порушенням їх функції та структури. Цей ефект спостерігається у щурів зі спадковим ожирінням у віці після 5 тижнів, а зміст цих тварин на обмеженій дієті значно зменшує вираженість гле, накопичення ліпідів у (3-клітинах, сприяє відновленню їх функції і попереджає розвиток гіперглікемії.
Показано, що основним механізмом ліпотоксіческого дії на р-клітини є медііруемая жирними кислотами гіперекспресія 11ЧО5 та / або освіту цераміду.
Найважливішим механізмом зростання вмісту ВЖК у крові як у стані ППЛ, так і натщесерце є втрата чутливості жирових клітин до антіліполітіческому дії інсуліну, що закономірно відзначають при розвитку ІНЗ СД. Це призводить до ліпотоксіческому ураження (3-клітин, посилення ІР скелетних м'язів і гепатоцитів з різким ослабленням пригнічуючої дії інсуліну на продукцію глюкози та ЛПДНЩ. Печінка перетворюється на «фабрику, яка продукує жири», сприяючи зростанню вираженості ГТЕ. Паралельно знижується здатність гепатоцитів пов'язувати інсулін, що є найважливішим механізмом розвитку гіпер-інсулінемії. Одним з найбільш ефективних фармакологічних заходів попередження ІР та ІНЗ СД є застосування глітазонов, які через РРАКу сприяють дозріванню адипоцитів і підвищують їх здатність накопичувати ТГ. Завдяки цьому зменшується вміст ТГ у скелетних м'язах, печінці та підшлунковій залозі і усувається їх ліпотоксіческое дію.
Припускають, що однією з можливих причин розвитку реакцій, що лежать в основі ІР, є порушення у сигнальній системі лептину, перш за все, зниження чутливості до нього. Це призводить до гіперфагія, зниження інтенсивності окислення ліпідів, підвищенню рівня тригліцеридів у крові, ІР та ожиріння, тоді як застосування лептину у нормальних тварин надає прямо протилежну дію. Механізми дії лептину залишаються невивченими, і припускають, що вони тісно пов'язані з активацією симпатичної нервової системи. Показано, що у гризунів з відсутністю продукції лептину або його рецепторів різко знижена симпатична активність у поєднанні з розвитком ІНЗ СД [199].
Причина, по якій ожиріння розглядають серед найважливіших факторів ризику розвитку ІР, гле, ІНЗ СД і атеросклерозу пов'язана з тим, що метаболічна активність жирової тканини відіграє істотну роль в регуляції чутливості до інсуліну. У осіб з ожирінням відзначають достовірно підвищений рівень тригліцеридів у плазмі натще і збільшення тривалості ППЛ. Це відбувається незважаючи на зростання швидкості гідролізу ТГ і захоплення СЖК жировою тканиною і визначається більш вираженим вивільненням інсуліну і більш ранньої активацією А8Р. Для осіб з ожирінням характерна більш інтенсивна початкова фаза (0-90 хв) вивільнення А8Р з підшкірної жирової тканини, що збігається з прискореним кліренсом ТГ. Про це свідчить сильна позитивна залежність між ІМТ і вивільненням жировою тканиною А5Р як натщесерце, так і протягом 90 хв ППЛ, захопленням СЖК жировою тканиною і змістом інсуліну в плазмі.
Залежність між ожирінням і ІР може опосередковано порушеннями обміну ліпідів крові, і в осіб з ожирінням між вираженістю ІР і ступенем дисліпідемії спостерігають чітку залежність. Це пов'язано з втратою чутливості до інсуліну як гепатоцитів з розгальмовуванням синтезу ЛПДНЩ, як і ЛПЛ, результатом чого є ГТЕ. У підлітків з ожирінням у 2-7 разів вища ймовірність підвищення рівня загального ХС і ТГ, у 12,6 рази вище ймовірність розвитку гіперінсулінемії [303].
Так як після прийому їжі СЖК, транспортується у вигляді ТГ ХМ, розподіляються між жировою тканиною, скелетними м'язами і печінкою, то посилений їх захоплення жировою тканиною буде означати зменшення доставки до печінки. У результаті цього секреція нею апоВ ЛП (ЛПДНЩ і ЛПНЩ), вміст у крові тригліцеридів і холестерину можуть залишатися в нормі. Таким чином, підшкірна жирова тканина в осіб з ожирінням здійснює більш ефективний кліренс ТГ і захоплення СЖК, ніж в осіб без ожиріння. Це дозволяє розглядати збільшений відповідь інсуліну і А8Р, посилений захоплення адипоцитами СЖК при жировій навантаженні як фізіологічну захисну реакцію. У результаті не збільшується доставка СЖК до печінки і скелетних м'язів, підтримується нормальний рівень апоВ ЛП у плазмі і попереджається розвиток ІР. При зриві цієї реакції в осіб з ожирінням, незважаючи на посилений захоплення СЖК жировою тканиною, сповільнюється кліренс ТГ, і тому значна їхня фракція перерозподіляється м'язам і печінки, супроводжуючись збільшенням синтезу ЛПДНЩ, зниженням чутливості скелетних м'язів до інсуліну і розвитком ІР.
Одним з найважливіших адіпокінов, тобто гормонів, що виробляються адипоцитами, є резістіна, який отримав назву від здатності викликати розвиток ІР і лежати в основі зв'язку між ожирінням і СД. Застосування антитіл до резістіна відновлює чутливість до інсуліну і знижує рівень глюкози в крові. Резістіна продукується, головним чином в білій жировій тканині, проте його виявляють у значних кількостях у крові і тому можуть відносити до циркулюючих ендокринною чинникам. У мишей з ожирінням рівень резістіна в крові значно підвищений і нормалізується під дією агоніста РРАКу розиглітазону. Встановлено, що резістіна надає пряму дію, що активує на ендотелій, і інкубація з ним ендотеліоцитів супроводжувалася посиленою продукцією ЕТ-1, а також різко вираженою експресією молекул адгезії Усама-1 і МСР-1 без супутніх змін продукції N0. Це дозволило зробити висновок, що резістіна бере безпосередню участь у розвитку серцево-судинних ускладнень при ожирінні і МС Висока харчове споживання жиру сприяє накопиченню жирової тканини, і цей процес визначається здатністю СЖК активувати РРАКк, що регулюють адіпогенез. Показано, що такі агоністи РРАК.8, як насичені, мононенасичені, поліненасичені жирні кислоти і, особливо, арахідонова кислота істотно прискорювали диференціацію клонованих преадіпоцітов. Цей ефект блокувався інгібіторами ЦОГ і імітувався карбацікліном, засвідчуючи про залучення Р § 1 2 і цАМФ-залежного шляху в регуляцію адіпогенеза. Зміст щурів з дефіцитом рецепторів Р § 1 2 на високожирову дієті супроводжувалося значно меншим накопиченням жирової тканини в порівнянні з контрольними тваринами [194].
Більш детальні дослідження дозволили встановити, що наявність ІР і підвищений ризик розвитку атеросклерозу визначаються вираженістю лише центрального (вісцерального або абдомінального) ожиріння, тоді як загальні показники ожиріння (вага, ІМТ, маса жирової тканини) не мають суттєвого діагностичного і прогностичного значення. Так, у досліджених 102 здорових осіб з ІМТ в середньому 23,8 кг / м 2 маса вісцерального жиру чітко корелювала з вираженістю ППЛ, вмістом у плазмі крові МДА та РОР2. Особи з більш високим накопиченням вісцерального жиру характеризувалися підвищеним АТ і більш високим відношенням споживаних калорій до енерготратам. Після пероральної ліпідної або вуглеводної навантажень у цих осіб більшою мірою підвищувався рівень ТГ, глюкози та інсуліну в поєднанні з великим приростом вмісту в плазмі крові МДА, в сечі - РСР2. У них також відзначали знижений рівень у крові ЮР-1 і порушене ЕЗР. Ці дані свідчать, що накопичення вісцерального жиру навіть за відсутності загального ожиріння в значній мірі відбивається на факторах ризику розвитку ІХС [151].
Більш того, прогресування атеросклерозу у жінок з периферичним ожирінням навіть більш уповільнено, ніж у контрольних випробовуваних, що вказує на незалежне антиатерогенну дію периферичних жирових депо. Про це свідчить також наявність зворотної залежності між ризиком Розвитку кардіальної патології і розміром окружності стегна, тоді як між останнім і тривалістю життя відзначали пряму залежність У дослідженні 1356 жінок у віці 60-85 років було підтверджено, що вираженість атерогенних метаболічних факторів знаходиться в прямій залежності від маси вісцеральної і в зворотній - від маси підшкірної жирової тканини. Найбільш важкі прояви синдрому ІР встановлені у жінок з високим центральним ожирінням і низьким периферичним (відповідно 21,7 і 18,6%). У той же час, у жінок з поєднанням інтенсивного абдомінального і підшкірного відкладення жирової тканини (відповідно 21,6 та 27,3%) прояви синдрому ІР були значно менш вираженими. Оптимальний метаболічний профіль у осіб з наявністю ожиріння відзначений у жінок з низьким центральним (12%) і високим - периферичним (27%) накопиченням жирової тканини. Це означає, що абдомінальне ожиріння поєднується з негативними проатерогенної-ми змінами метаболізму глюкози і ліпідів, підшкірне - з позитивними антиатерогенні.
У проспективному дослідженні тривалістю 7,7 року, що включало 316 жінок у віці 50-76 років, було встановлено, що найбільш виражена кальцифікація аорти як маркер атеросклерозу (в 2,4 рази вище, ніж у контрольних випробовуваних з нормальною вагою) характерна для осіб з центральним ожирінням, тоді як при загальному ожирінні інтенсивність ураження аорти була приблизно в 2 рази менше. У той же час, в осіб з вибірковим накопиченням підшкірної жирової тканини ураження аорти було в 2 рази менш вираженим, ніж в осіб без ожиріння. Це дозволило авторам висловити припущення про незалежне антиатерогенну вплив периферичного ожиріння і про продукцію периферичними адипоцитами якихось чинників, що затримують розвиток атеросклерозу [315].
Антиатерогенну дію периферичного ожиріння проявляється, перш за все, наявністю зворотній залежності між масою підшкірної жирової тканини та порушеннями ліпідного і вуглеводного метаболізму [291]. Показано, що вміст ТГ у крові прямо корелює з масою вісцеральної жирової тканини і назад - з масою підшкірного жиру; рівень тригліцеридів у крові був найвищим у пацієнтів з центральним ожирінням (1,99 ммоль / л), нижче - у осіб без ожиріння ( 1,03 ммоль / л), а У осіб з периферичним ожирінням він був навіть нижче, ніж У контрольних випробовуваних (0,98 ммоль / л). При цьому маса жирової тканини була приблизно однаковою як при центральному (12,0 кг), так і при периферичному ожирінні (13,9 кг). При центральному ожирінні був також достовірно підвищений рівень глюкози в крові, тоді як при периферичному ожирінні гіперглікемія була відсутня.
У дослідженні 166 здорових жещін у постменопаузальний період також було підтверджено, що жирова тканина нижніх кінцівок володіє захисною дією і бере участь у попередженні метаболічної дисфункції. Було показано наявність сильної прямої кореляційної зв'язку між загальною жировою масою тіла, порушеною чутливістю до інсуліну, змістом ТГ і ХС ЛПДНЩ, тоді як обсяг жирової тканини нижніх кінцівок знаходився в зворотній залежності з цими змінними [327]. Встановлено також, що суттєве значення має і локалізація жирових відкладень в тканинах: маса підшкірного жиру стегна не впливає на чутливість до інсуліну, тоді як вміст жиру навколо м'язових волокон і безпосередньо в міоцитах має безпосереднє відношення до ІР [116].
Аналогічна залежність встановлена між типами ожиріння і кількістю лейкоцитів як маркера запалення; величини САТ і ДАТ також прямо корелювали з вираженістю центрального, але не периферичного ожиріння.
Припускають, що захисний ефект периферичного ожиріння певною мірою пов'язаний з посиленою продукцією підшкірними адипоцитами гормону адипонектина, володіє антидіабетичними, антиатеросклеротичний і протизапальними властивостями [315]. Адипонектин приймає істотну участь у регуляції чутливості до інсуліну, і введення його рекомбінантної форми сприяє ослабленню гіперглікемії та гіперінсулінемії у мишей з ожирінням [348]. Показано, що секреція адіпонектіна і його вміст у крові значно зменшуються при ожирінні і СД пропорційно масі жирової тканини [141], особливо при вісцеральної формі ожиріння [196], а у пацієнтів з надлишковою масою тіла по Ме Ре зменшення ваги тіла відмічено зростання майже в 3 рази вмісту в крові адіпонектіна паралельно з пропорційним зростанням чутливості до інсуліну [146].
Різний характер метаболічних та функціональних порушень при різних типах ожиріння визначається тим, що механізми регуляції обміну ліпідів в окремих жирових депомеют виразні особливості. Підшкірні адипоцити більшою мірою, ніж вісцеральні, здатні екстрагувати з крові глюкозу і ліпіди, оберігаючи від розвитку ГТЕ і гіперглікемії та знижуючи, таким чином, ризик розвитку ІР. У той же час, вісцеральна жирова тканина характеризується високою липолитической активністю, вона легко метаболізується з викидом СЖК в портальну вену і наступним посиленим синтезом ЛПДНЩ в печінці, розвитком атерогенного фенотипу ЛП і порушень обміну глюкози, характерних для синдрому ІР та МС. Ознаки ІР виявляють приблизно у 75% пацієнтів з абдомінальним ожирінням (ІМТ більше 25 кг / м 2), а зменшення маси тіла у них супроводжується підвищенням толерантності до глюкози і зниженням рівня інсуліну. Крім того, вісцеральні адипоцити секретують велику кількість ФНП-а і ІАП-1, що сприяє розвитку ІР та порушення фібринолізу. Тому вісцеральні ожиріння може бути однією з найважливіших детермінант розвитку МС навіть незалежно від загального ожиріння.
Вплив вісцерального ожиріння в поєднанні з ІР на ризик розвитку ІХС показано в дослідженні за участю 185 здорових чоловіків. У 80% обстежених з рівнем ТГ вище 2 ммоль / л та кола талії більше 90 см виявляють атерогенну метаболічну тріаду - гіперінсулінемію, збільшений вміст апоВ, наявність дрібних щільних частинок ЛПНЩ, і ризик розвитку ІХС у цій категорії хворих підвищений в 3,6 рази. Адипоцити підшкірної жирової тканини характеризуються меншою липолитической активністю, але припускають, що вони також беруть участь в атерогенезе і розвитку ІР [174].
Значимість вісцерального ожиріння у розвитку атеросклерозу була підтверджена в проспективному дослідженні, проведеному на 744 здорових чоловіків у віці 42-60 років. Встановлено, що між приростом товщини інтими сонної артерії і величиною індексу, що характеризує вираженість вісцерального ожиріння (лунки - відношення розмірів талії та стегна), існує чітка залежність. Так, у осіб з \ УНК менш 0,91, 0,91-0,96 і понад 0,96 протягом 4 років спостереження приріст товщини інтими склав відповідно 0,230, 0,255 і 0,281 мм. Це свідчило про те, що накопичення вісцерального жиру поєднується з прискореним розвитком атеросклерозу [169].
Так як вісцеральні адипоцити більш резистентні до анти-ліполітичних дією інсуліну, вони продовжують продукувати жирні кислоти при ППЛ, незважаючи на гіперінсулінемію. У результаті в крові з'являється надлишок ВЖК, які потрапляють в печінку, стимулюють продукцію глюкози в процесі глюконеогенезу, а також призводять до зниження чутливості рецепторів інсуліну та зменшення його зв'язування гепатоцитами, сприяючи розвитку гіперінсулінемії. Крім цього, надлишкова системна біодоступність СЖК призводить до зростання їх вмісту в скелетних м'язах і викликає периферичну ІР з компенсаторної гіперфункцією р-клітин підшлункової залози і подальшим розвитком їх недостатності.
Неодноразово підтверджено, що адипоцити вісцеральної жирової тканини в порівнянні з підшкірної характеризуються підвищеною липолитической активністю. Це є наслідком більш високої експресії в них білка ГЧЛ, його активності і чутливості до катехоламінів, що в сукупності визначає інтенсивність катаболізму ТГ і мобілізації ліпідів з жирових депо. Крім цього, в вісцеральних адипоцитах відзначено переважання (3-адренорецепторів, що активують ліполіз, над а 2-адренорецепторами, які його пригнічують.
Ця залежність встановлена в дослідженні, що включало 34 чоловіків з ожирінням і 14 випробовуваних з нормальною вагою. Було показано, що збільшення маси підшкірного жиру поєднувалося зі зменшенням вмісту та активності ГЧЛ, значно зниженими липолитическим ефектом стимуляції р-адрено-рецепторів у поєднанні з посиленою експресією і функцією а 2-адренорецепторів. Поєднання цих змін, мабуть, і стало причиною прогресуючого накопичення ліпідів у підшкірному жировому депо [172].
Крім цього, ГЧЛ вісцеральних адипоцитів відрізняється зниженою чутливістю до гнітючого дії інсуліну. Тому при ППЛ зберігається викид з вісцеральної жирової тканини СЖК, їх транспортування по ворітній вені безпосередньо в печінку, що обумовлює посилену продукцію апоВ-ЛП гепатоцитами, розвиток ГТЕ з переважанням змін вмісту в плазмі ЛПДНЩ та їх ремнанти [148].
Аналогічні властивості характерні і для епікардіальній жирової тканини, взятої у хворих при проведенні АКШ. У ній Встановлено достовірно більш високий у порівнянні з підшкірний рівень ІЛ-1 (3, ІЛ-6, МСР-1 ФНП-а (відповідно в 23,> 7 і 119 разів). Ці властивості епікардіальній жирової тканини були відзначені незалежно від ІМТ, наявності ЦД. Інтенсивність продукції прозапальних цитокінів в епікардіальній жирової тканини не корелювала з їх утриманням у плазмі, яке, таким чином, не є відображенням вираженості локального запалення [198].
Крім цього, виявилося, що роль ожиріння в патогенезі ІХС в більшій мірі визначається жирнокислотним складом жирової тканини, ніж її масою. У дослідженні, що включало 482 осіб з першим нефатальним ІМ та 482 обстежених контрольної групи, показано, що особи у верхньому квинтилей змісту п-3 алі-ноленовой кислоти в жировій тканині характеризуються майже в 3 рази зниженим ризиком розвитку ІМ у порівнянні з особами в нижньому ( ризик по квартиля дорівнював відповідно 1,00; 0,80; 0,53; 0,44 і 0,37). Ця залежність зберігалася при врахуванні всіх інших факторів ризику, що свідчить про те, що рослинні жири, багаті а-ліноленової кислотою, попереджають розвиток коронарної патології [28].
Проте у ряді досліджень було показано, що далеко не всі особи з надмірною вагою характеризуються ІР, як і не всі хворі з ІР мають надлишкову вагу [98]. Встановлено, що ожиріння стає самостійним чинником ризику розвитку ІР, МС та ІХС тільки в поєднанні з вираженою активацією оксидантного стресу і пероксидації ЛПНЩ. Ці процеси гальмуються функцією ЛПВЩ завдяки наявності в їх складі ферментів - РОМ-1, ЛХАТ і РАР-АН, що володіють антиоксидантною активністю, і тому проатерогенної дію ожиріння реально проявляється лише в умовах дисліпідемії. Показано, що у мишей з ожирінням, викликаним генетичним дефіцитом продукції лептину, були відсутні виражені морфологічні зміни в стінці аорті, у мишей із спадковою ГХЕ вони займали до 3,5% поверхні її грудного та черевного відділів, а у мишей з поєднанням цих генетичних порушень було уражено більше 20% поверхні аорти. У дузі аорти обсяг атеросклеротичних бляшок у тварин із зазначеним поєднанням генетичних порушень був у 10 разів, вміст окислених ЛПНЩ в бляшках - У 7,7, а в макрофагах бляшки - в 13 разів більше, ніж у мишей з ізольованим відсутністю рецепторів ЛПНЩ. У цих мишей також виявляли більш високий рівень оксидантного стресу, вірогідно знижену антиоксидантну активність ЛПВЩ, підвищений рівень тригліцеридів і холестерину в апоВ ЛП і ЛПВЩ, збільшений в 4 рази титр антитіл до модифікованих ЛПНЩ. Перенесення гена ЛХАТ цим тваринам з допомогою аденовірусу супроводжувався зростанням активності ЛХАТ на 64%, зменшенням титру антитіл до модифікованих ЛПНЩ на 40%, розміру ураження аорти - на 42%. Це означає, що ожиріння без супутніх змін, специфічних для синдрому ІР, не є фактором ризику виникнення МС і атеросклерозу.
У той же час, в численних дослідженнях показано відсутність прямої залежності між ожирінням і ІР. За результатами більш ніж 1100 прямих вимірювань, наявність ІР встановлено тільки у 25% осіб з ожирінням, як загальним, так і абдомінальним [98]. Крім цього, закономірне поєднання ожиріння з ІР та гиперинсулинемией спостерігають тільки при наявності ознак системного запалення і збільшенні вмісту СРП у плазмі, що відзначають далеко не у всіх осіб з ожирінням. Тому чутливість до інсуліну в значно більшій мірі корелює з вмістом СРП, ніж з ІМТ або вираженістю абдомінального ожиріння
«Роль ожиріння як чинника, що зв'язує запалення, інсулінорезистентність, атеросклероз та ішемічну хворобу серця»
Ожиріння - значно більше, ніж косметична проблема, так як воно різко підвищує ризик розвитку кардіальної патології. Ожиріння розглядають в даний час як провідний механізм патогенезу МС і як фактор, що сприяє розвитку проатерогенної порушень обміну ліпідів та вуглеводів. Проблемі ожиріння в останні роки приділяють особливу увагу у зв'язку з його надзвичайно високою поширеністю та наявністю виразних кореляційних зв'язків з основними факторами патогенезу ІНЗ СД, атеросклерозу та ІХС.
Уявлення про пряму патогенетичного зв'язку між ожирінням і ІР базуються на тому, що ознаки ІР виявлено приблизно у 75% пацієнтів з ІМТ більше 25 кг / м 2 та абдомінальним ожирінням, а зменшення маси тіла супроводжується підвищенням толерантності до глюкози і зниженням рівня інсуліну. Встановлено, що втрата 10-15% маси тіла в осіб з ожирінням супроводжується підвищенням чутливості до інсуліну, зменшенням вираженості гіперінсулінемії у поєднанні зі значним зниженням ризику розвитку ІХС.
Як вже згадувалося, причини ІР більш «ліпоцентрічни», ніж «глюкоцентрічни», і в осіб з ІНЗ СД значно порушена динаміка обміну ліпідів, підвищений рівень циркулюючих СЖК і ТГ, відбувається виражене відкладення жиру в різних тканинах, включаючи скелетні м'язи. Припускають, що надмірне накопичення ліпідів у м'язах і інших тканинах відіграє провідну роль як в етіології ІР, так і в порушенні функції клітин підшлункової залози.
Неодноразово показано, що вміст ТГ у скелетних м'язах перебуває у зворотній залежності від чутливості до інсуліну в цілому по організму. При цьому основна роль у розвитку ІР належить ліпідів, що містяться безпосередньо в міоцитах, тоді як ІМТ, загальний вміст жирової тканини в організмі менш достовірно корелює з вираженістю ІР. Так, в одному з досліджень у пацієнта з різко вираженим ожирінням (ІМТ 32,8 кг / м 2), але з низьким вмістом ліпідів у міоцитах відзначена висока чутливість до інсуліну, тоді як пацієнт з ІМТ, рівним 18,9 кг / м 2 , але з різким накопиченням ліпідів у міоцитах характеризувався максимальною ІР.
Також показано, що протягом 3 год після інфузії Інтраліпіду / гепарину не відзначали ознак зниження чутливості до інсуліну. Вони з'являлися не раніше ніж через 3,5 год і ставали очевидними лише після 5,5 год, коли швидкість видалення глюкози та інтенсивність синтезу глікогену зменшувалися на 40-50%. При цьому вміст ліпідів в кравецькій м'язі протягом 5 годин практично не змінилося, і вже через 5 годин воно збільшилося на 60% у поєднанні зі зниженням вмісту в міоцитах глюкозо-6-фосфату. Ці дані свідчили про те, що ефект СЖК здійснювався через пригнічення захоплення і фосфорилювання глюкози. Показано також, що обмеження харчування у щурів з ожирінням супроводжувалося значним зменшенням вмісту ТГ у м'язах, печінці та підшлунковій залозі поряд з різким зростанням чутливості до інсуліну та толерантності до глюкози.
Тим не менше, ряд даних свідчить про те, що накопичення тригліцеридів у міоцитах - це не механізм, а тільки сурогатний маркер наявності іншого чинника - накопичення ацил-КоА, безпосередньо відповідального за зниження чутливості до інсуліну. Показано, що зростання вмісту ТГ в плазмі супроводжується підвищенням рівня ацил-КоА в міоцитах зі зменшенням захоплення ними глюкози, а між вмістом ацил-КоА в міоцитах та чутливістю до інсуліну в цілому організмі існує тісний зворотна залежність.
Зростання концентрації ацил-КоА в міоцитах пов'язано із зниженням їх здатності окислювати СЖК, що закономірно відзначається в осіб, схильних до ожиріння, розвитку ІНЗ СД, а також спостерігається при денервації скелетних м'язів. Припускають, що це призводить до пригнічення здатності 1К8-1 активувати транслокацію СИ1Т4 на клітинну мембрану.
Крім цього, зростання рівня СЖК в плазмі супроводжується збільшенням вмісту ТГ в (3-клітинах підшлункової залози і вираженим порушенням їх функції та структури. Цей ефект спостерігається у щурів зі спадковим ожирінням у віці після 5 тижнів, а зміст цих тварин на обмеженій дієті значно зменшує вираженість гле, накопичення ліпідів у (3-клітинах, сприяє відновленню їх функції і попереджає розвиток гіперглікемії.
Показано, що основним механізмом ліпотоксіческого дії на р-клітини є медііруемая жирними кислотами гіперекспресія 11ЧО5 та / або освіту цераміду.
Найважливішим механізмом зростання вмісту ВЖК у крові як у стані ППЛ, так і натщесерце є втрата чутливості жирових клітин до антіліполітіческому дії інсуліну, що закономірно відзначають при розвитку ІНЗ СД. Це призводить до ліпотоксіческому ураження (3-клітин, посилення ІР скелетних м'язів і гепатоцитів з різким ослабленням пригнічуючої дії інсуліну на продукцію глюкози та ЛПДНЩ. Печінка перетворюється на «фабрику, яка продукує жири», сприяючи зростанню вираженості ГТЕ. Паралельно знижується здатність гепатоцитів пов'язувати інсулін, що є найважливішим механізмом розвитку гіпер-інсулінемії. Одним з найбільш ефективних фармакологічних заходів попередження ІР та ІНЗ СД є застосування глітазонов, які через РРАКу сприяють дозріванню адипоцитів і підвищують їх здатність накопичувати ТГ. Завдяки цьому зменшується вміст ТГ у скелетних м'язах, печінці та підшлунковій залозі і усувається їх ліпотоксіческое дію.
Припускають, що однією з можливих причин розвитку реакцій, що лежать в основі ІР, є порушення у сигнальній системі лептину, перш за все, зниження чутливості до нього. Це призводить до гіперфагія, зниження інтенсивності окислення ліпідів, підвищенню рівня тригліцеридів у крові, ІР та ожиріння, тоді як застосування лептину у нормальних тварин надає прямо протилежну дію. Механізми дії лептину залишаються невивченими, і припускають, що вони тісно пов'язані з активацією симпатичної нервової системи. Показано, що у гризунів з відсутністю продукції лептину або його рецепторів різко знижена симпатична активність у поєднанні з розвитком ІНЗ СД [199].
Причина, по якій ожиріння розглядають серед найважливіших факторів ризику розвитку ІР, гле, ІНЗ СД і атеросклерозу пов'язана з тим, що метаболічна активність жирової тканини відіграє істотну роль в регуляції чутливості до інсуліну. У осіб з ожирінням відзначають достовірно підвищений рівень тригліцеридів у плазмі натще і збільшення тривалості ППЛ. Це відбувається незважаючи на зростання швидкості гідролізу ТГ і захоплення СЖК жировою тканиною і визначається більш вираженим вивільненням інсуліну і більш ранньої активацією А8Р. Для осіб з ожирінням характерна більш інтенсивна початкова фаза (0-90 хв) вивільнення А8Р з підшкірної жирової тканини, що збігається з прискореним кліренсом ТГ. Про це свідчить сильна позитивна залежність між ІМТ і вивільненням жировою тканиною А5Р як натщесерце, так і протягом 90 хв ППЛ, захопленням СЖК жировою тканиною і змістом інсуліну в плазмі.
Залежність між ожирінням і ІР може опосередковано порушеннями обміну ліпідів крові, і в осіб з ожирінням між вираженістю ІР і ступенем дисліпідемії спостерігають чітку залежність. Це пов'язано з втратою чутливості до інсуліну як гепатоцитів з розгальмовуванням синтезу ЛПДНЩ, як і ЛПЛ, результатом чого є ГТЕ. У підлітків з ожирінням у 2-7 разів вища ймовірність підвищення рівня загального ХС і ТГ, у 12,6 рази вище ймовірність розвитку гіперінсулінемії [303].
Так як після прийому їжі СЖК, транспортується у вигляді ТГ ХМ, розподіляються між жировою тканиною, скелетними м'язами і печінкою, то посилений їх захоплення жировою тканиною буде означати зменшення доставки до печінки. У результаті цього секреція нею апоВ ЛП (ЛПДНЩ і ЛПНЩ), вміст у крові тригліцеридів і холестерину можуть залишатися в нормі. Таким чином, підшкірна жирова тканина в осіб з ожирінням здійснює більш ефективний кліренс ТГ і захоплення СЖК, ніж в осіб без ожиріння. Це дозволяє розглядати збільшений відповідь інсуліну і А8Р, посилений захоплення адипоцитами СЖК при жировій навантаженні як фізіологічну захисну реакцію. У результаті не збільшується доставка СЖК до печінки і скелетних м'язів, підтримується нормальний рівень апоВ ЛП у плазмі і попереджається розвиток ІР. При зриві цієї реакції в осіб з ожирінням, незважаючи на посилений захоплення СЖК жировою тканиною, сповільнюється кліренс ТГ, і тому значна їхня фракція перерозподіляється м'язам і печінки, супроводжуючись збільшенням синтезу ЛПДНЩ, зниженням чутливості скелетних м'язів до інсуліну і розвитком ІР.
Одним з найважливіших адіпокінов, тобто гормонів, що виробляються адипоцитами, є резістіна, який отримав назву від здатності викликати розвиток ІР і лежати в основі зв'язку між ожирінням і СД. Застосування антитіл до резістіна відновлює чутливість до інсуліну і знижує рівень глюкози в крові. Резістіна продукується, головним чином в білій жировій тканині, проте його виявляють у значних кількостях у крові і тому можуть відносити до циркулюючих ендокринною чинникам. У мишей з ожирінням рівень резістіна в крові значно підвищений і нормалізується під дією агоніста РРАКу розиглітазону. Встановлено, що резістіна надає пряму дію, що активує на ендотелій, і інкубація з ним ендотеліоцитів супроводжувалася посиленою продукцією ЕТ-1, а також різко вираженою експресією молекул адгезії Усама-1 і МСР-1 без супутніх змін продукції N0. Це дозволило зробити висновок, що резістіна бере безпосередню участь у розвитку серцево-судинних ускладнень при ожирінні і МС Висока харчове споживання жиру сприяє накопиченню жирової тканини, і цей процес визначається здатністю СЖК активувати РРАКк, що регулюють адіпогенез. Показано, що такі агоністи РРАК.8, як насичені, мононенасичені, поліненасичені жирні кислоти і, особливо, арахідонова кислота істотно прискорювали диференціацію клонованих преадіпоцітов. Цей ефект блокувався інгібіторами ЦОГ і імітувався карбацікліном, засвідчуючи про залучення Р § 1 2 і цАМФ-залежного шляху в регуляцію адіпогенеза. Зміст щурів з дефіцитом рецепторів Р § 1 2 на високожирову дієті супроводжувалося значно меншим накопиченням жирової тканини в порівнянні з контрольними тваринами [194].
Більш детальні дослідження дозволили встановити, що наявність ІР і підвищений ризик розвитку атеросклерозу визначаються вираженістю лише центрального (вісцерального або абдомінального) ожиріння, тоді як загальні показники ожиріння (вага, ІМТ, маса жирової тканини) не мають суттєвого діагностичного і прогностичного значення. Так, у досліджених 102 здорових осіб з ІМТ в середньому 23,8 кг / м 2 маса вісцерального жиру чітко корелювала з вираженістю ППЛ, вмістом у плазмі крові МДА та РОР2. Особи з більш високим накопиченням вісцерального жиру характеризувалися підвищеним АТ і більш високим відношенням споживаних калорій до енерготратам. Після пероральної ліпідної або вуглеводної навантажень у цих осіб більшою мірою підвищувався рівень ТГ, глюкози та інсуліну в поєднанні з великим приростом вмісту в плазмі крові МДА, в сечі - РСР2. У них також відзначали знижений рівень у крові ЮР-1 і порушене ЕЗР. Ці дані свідчать, що накопичення вісцерального жиру навіть за відсутності загального ожиріння в значній мірі відбивається на факторах ризику розвитку ІХС [151].
Більш того, прогресування атеросклерозу у жінок з периферичним ожирінням навіть більш уповільнено, ніж у контрольних випробовуваних, що вказує на незалежне антиатерогенну дію периферичних жирових депо. Про це свідчить також наявність зворотної залежності між ризиком Розвитку кардіальної патології і розміром окружності стегна, тоді як між останнім і тривалістю життя відзначали пряму залежність У дослідженні 1356 жінок у віці 60-85 років було підтверджено, що вираженість атерогенних метаболічних факторів знаходиться в прямій залежності від маси вісцеральної і в зворотній - від маси підшкірної жирової тканини. Найбільш важкі прояви синдрому ІР встановлені у жінок з високим центральним ожирінням і низьким периферичним (відповідно 21,7 і 18,6%). У той же час, у жінок з поєднанням інтенсивного абдомінального і підшкірного відкладення жирової тканини (відповідно 21,6 та 27,3%) прояви синдрому ІР були значно менш вираженими. Оптимальний метаболічний профіль у осіб з наявністю ожиріння відзначений у жінок з низьким центральним (12%) і високим - периферичним (27%) накопиченням жирової тканини. Це означає, що абдомінальне ожиріння поєднується з негативними проатерогенної-ми змінами метаболізму глюкози і ліпідів, підшкірне - з позитивними антиатерогенні.
У проспективному дослідженні тривалістю 7,7 року, що включало 316 жінок у віці 50-76 років, було встановлено, що найбільш виражена кальцифікація аорти як маркер атеросклерозу (в 2,4 рази вище, ніж у контрольних випробовуваних з нормальною вагою) характерна для осіб з центральним ожирінням, тоді як при загальному ожирінні інтенсивність ураження аорти була приблизно в 2 рази менше. У той же час, в осіб з вибірковим накопиченням підшкірної жирової тканини ураження аорти було в 2 рази менш вираженим, ніж в осіб без ожиріння. Це дозволило авторам висловити припущення про незалежне антиатерогенну вплив периферичного ожиріння і про продукцію периферичними адипоцитами якихось чинників, що затримують розвиток атеросклерозу [315].
Антиатерогенну дію периферичного ожиріння проявляється, перш за все, наявністю зворотній залежності між масою підшкірної жирової тканини та порушеннями ліпідного і вуглеводного метаболізму [291]. Показано, що вміст ТГ у крові прямо корелює з масою вісцеральної жирової тканини і назад - з масою підшкірного жиру; рівень тригліцеридів у крові був найвищим у пацієнтів з центральним ожирінням (1,99 ммоль / л), нижче - у осіб без ожиріння ( 1,03 ммоль / л), а У осіб з периферичним ожирінням він був навіть нижче, ніж У контрольних випробовуваних (0,98 ммоль / л). При цьому маса жирової тканини була приблизно однаковою як при центральному (12,0 кг), так і при периферичному ожирінні (13,9 кг). При центральному ожирінні був також достовірно підвищений рівень глюкози в крові, тоді як при периферичному ожирінні гіперглікемія була відсутня.
У дослідженні 166 здорових жещін у постменопаузальний період також було підтверджено, що жирова тканина нижніх кінцівок володіє захисною дією і бере участь у попередженні метаболічної дисфункції. Було показано наявність сильної прямої кореляційної зв'язку між загальною жировою масою тіла, порушеною чутливістю до інсуліну, змістом ТГ і ХС ЛПДНЩ, тоді як обсяг жирової тканини нижніх кінцівок знаходився в зворотній залежності з цими змінними [327]. Встановлено також, що суттєве значення має і локалізація жирових відкладень в тканинах: маса підшкірного жиру стегна не впливає на чутливість до інсуліну, тоді як вміст жиру навколо м'язових волокон і безпосередньо в міоцитах має безпосереднє відношення до ІР [116].
Аналогічна залежність встановлена між типами ожиріння і кількістю лейкоцитів як маркера запалення; величини САТ і ДАТ також прямо корелювали з вираженістю центрального, але не периферичного ожиріння.
Припускають, що захисний ефект периферичного ожиріння певною мірою пов'язаний з посиленою продукцією підшкірними адипоцитами гормону адипонектина, володіє антидіабетичними, антиатеросклеротичний і протизапальними властивостями [315]. Адипонектин приймає істотну участь у регуляції чутливості до інсуліну, і введення його рекомбінантної форми сприяє ослабленню гіперглікемії та гіперінсулінемії у мишей з ожирінням [348]. Показано, що секреція адіпонектіна і його вміст у крові значно зменшуються при ожирінні і СД пропорційно масі жирової тканини [141], особливо при вісцеральної формі ожиріння [196], а у пацієнтів з надлишковою масою тіла по Ме Ре зменшення ваги тіла відмічено зростання майже в 3 рази вмісту в крові адіпонектіна паралельно з пропорційним зростанням чутливості до інсуліну [146].
Різний характер метаболічних та функціональних порушень при різних типах ожиріння визначається тим, що механізми регуляції обміну ліпідів в окремих жирових депомеют виразні особливості. Підшкірні адипоцити більшою мірою, ніж вісцеральні, здатні екстрагувати з крові глюкозу і ліпіди, оберігаючи від розвитку ГТЕ і гіперглікемії та знижуючи, таким чином, ризик розвитку ІР. У той же час, вісцеральна жирова тканина характеризується високою липолитической активністю, вона легко метаболізується з викидом СЖК в портальну вену і наступним посиленим синтезом ЛПДНЩ в печінці, розвитком атерогенного фенотипу ЛП і порушень обміну глюкози, характерних для синдрому ІР та МС. Ознаки ІР виявляють приблизно у 75% пацієнтів з абдомінальним ожирінням (ІМТ більше 25 кг / м 2), а зменшення маси тіла у них супроводжується підвищенням толерантності до глюкози і зниженням рівня інсуліну. Крім того, вісцеральні адипоцити секретують велику кількість ФНП-а і ІАП-1, що сприяє розвитку ІР та порушення фібринолізу. Тому вісцеральні ожиріння може бути однією з найважливіших детермінант розвитку МС навіть незалежно від загального ожиріння.
Вплив вісцерального ожиріння в поєднанні з ІР на ризик розвитку ІХС показано в дослідженні за участю 185 здорових чоловіків. У 80% обстежених з рівнем ТГ вище 2 ммоль / л та кола талії більше 90 см виявляють атерогенну метаболічну тріаду - гіперінсулінемію, збільшений вміст апоВ, наявність дрібних щільних частинок ЛПНЩ, і ризик розвитку ІХС у цій категорії хворих підвищений в 3,6 рази. Адипоцити підшкірної жирової тканини характеризуються меншою липолитической активністю, але припускають, що вони також беруть участь в атерогенезе і розвитку ІР [174].
Значимість вісцерального ожиріння у розвитку атеросклерозу була підтверджена в проспективному дослідженні, проведеному на 744 здорових чоловіків у віці 42-60 років. Встановлено, що між приростом товщини інтими сонної артерії і величиною індексу, що характеризує вираженість вісцерального ожиріння (лунки - відношення розмірів талії та стегна), існує чітка залежність. Так, у осіб з \ УНК менш 0,91, 0,91-0,96 і понад 0,96 протягом 4 років спостереження приріст товщини інтими склав відповідно 0,230, 0,255 і 0,281 мм. Це свідчило про те, що накопичення вісцерального жиру поєднується з прискореним розвитком атеросклерозу [169].
Так як вісцеральні адипоцити більш резистентні до анти-ліполітичних дією інсуліну, вони продовжують продукувати жирні кислоти при ППЛ, незважаючи на гіперінсулінемію. У результаті в крові з'являється надлишок ВЖК, які потрапляють в печінку, стимулюють продукцію глюкози в процесі глюконеогенезу, а також призводять до зниження чутливості рецепторів інсуліну та зменшення його зв'язування гепатоцитами, сприяючи розвитку гіперінсулінемії. Крім цього, надлишкова системна біодоступність СЖК призводить до зростання їх вмісту в скелетних м'язах і викликає периферичну ІР з компенсаторної гіперфункцією р-клітин підшлункової залози і подальшим розвитком їх недостатності.
Неодноразово підтверджено, що адипоцити вісцеральної жирової тканини в порівнянні з підшкірної характеризуються підвищеною липолитической активністю. Це є наслідком більш високої експресії в них білка ГЧЛ, його активності і чутливості до катехоламінів, що в сукупності визначає інтенсивність катаболізму ТГ і мобілізації ліпідів з жирових депо. Крім цього, в вісцеральних адипоцитах відзначено переважання (3-адренорецепторів, що активують ліполіз, над а 2-адренорецепторами, які його пригнічують.
Ця залежність встановлена в дослідженні, що включало 34 чоловіків з ожирінням і 14 випробовуваних з нормальною вагою. Було показано, що збільшення маси підшкірного жиру поєднувалося зі зменшенням вмісту та активності ГЧЛ, значно зниженими липолитическим ефектом стимуляції р-адрено-рецепторів у поєднанні з посиленою експресією і функцією а 2-адренорецепторів. Поєднання цих змін, мабуть, і стало причиною прогресуючого накопичення ліпідів у підшкірному жировому депо [172].
Крім цього, ГЧЛ вісцеральних адипоцитів відрізняється зниженою чутливістю до гнітючого дії інсуліну. Тому при ППЛ зберігається викид з вісцеральної жирової тканини СЖК, їх транспортування по ворітній вені безпосередньо в печінку, що обумовлює посилену продукцію апоВ-ЛП гепатоцитами, розвиток ГТЕ з переважанням змін вмісту в плазмі ЛПДНЩ та їх ремнанти [148].
Аналогічні властивості характерні і для епікардіальній жирової тканини, взятої у хворих при проведенні АКШ. У ній Встановлено достовірно більш високий у порівнянні з підшкірний рівень ІЛ-1 (3, ІЛ-6, МСР-1 ФНП-а (відповідно в 23,> 7 і 119 разів). Ці властивості епікардіальній жирової тканини були відзначені незалежно від ІМТ, наявності ЦД. Інтенсивність продукції прозапальних цитокінів в епікардіальній жирової тканини не корелювала з їх утриманням у плазмі, яке, таким чином, не є відображенням вираженості локального запалення [198].
Крім цього, виявилося, що роль ожиріння в патогенезі ІХС в більшій мірі визначається жирнокислотним складом жирової тканини, ніж її масою. У дослідженні, що включало 482 осіб з першим нефатальним ІМ та 482 обстежених контрольної групи, показано, що особи у верхньому квинтилей змісту п-3 алі-ноленовой кислоти в жировій тканині характеризуються майже в 3 рази зниженим ризиком розвитку ІМ у порівнянні з особами в нижньому ( ризик по квартиля дорівнював відповідно 1,00; 0,80; 0,53; 0,44 і 0,37). Ця залежність зберігалася при врахуванні всіх інших факторів ризику, що свідчить про те, що рослинні жири, багаті а-ліноленової кислотою, попереджають розвиток коронарної патології [28].
Проте у ряді досліджень було показано, що далеко не всі особи з надмірною вагою характеризуються ІР, як і не всі хворі з ІР мають надлишкову вагу [98]. Встановлено, що ожиріння стає самостійним чинником ризику розвитку ІР, МС та ІХС тільки в поєднанні з вираженою активацією оксидантного стресу і пероксидації ЛПНЩ. Ці процеси гальмуються функцією ЛПВЩ завдяки наявності в їх складі ферментів - РОМ-1, ЛХАТ і РАР-АН, що володіють антиоксидантною активністю, і тому проатерогенної дію ожиріння реально проявляється лише в умовах дисліпідемії. Показано, що у мишей з ожирінням, викликаним генетичним дефіцитом продукції лептину, були відсутні виражені морфологічні зміни в стінці аорті, у мишей із спадковою ГХЕ вони займали до 3,5% поверхні її грудного та черевного відділів, а у мишей з поєднанням цих генетичних порушень було уражено більше 20% поверхні аорти. У дузі аорти обсяг атеросклеротичних бляшок у тварин із зазначеним поєднанням генетичних порушень був у 10 разів, вміст окислених ЛПНЩ в бляшках - У 7,7, а в макрофагах бляшки - в 13 разів більше, ніж у мишей з ізольованим відсутністю рецепторів ЛПНЩ. У цих мишей також виявляли більш високий рівень оксидантного стресу, вірогідно знижену антиоксидантну активність ЛПВЩ, підвищений рівень тригліцеридів і холестерину в апоВ ЛП і ЛПВЩ, збільшений в 4 рази титр антитіл до модифікованих ЛПНЩ. Перенесення гена ЛХАТ цим тваринам з допомогою аденовірусу супроводжувався зростанням активності ЛХАТ на 64%, зменшенням титру антитіл до модифікованих ЛПНЩ на 40%, розміру ураження аорти - на 42%. Це означає, що ожиріння без супутніх змін, специфічних для синдрому ІР, не є фактором ризику виникнення МС і атеросклерозу.
У той же час, в численних дослідженнях показано відсутність прямої залежності між ожирінням і ІР. За результатами більш ніж 1100 прямих вимірювань, наявність ІР встановлено тільки у 25% осіб з ожирінням, як загальним, так і абдомінальним [98]. Крім цього, закономірне поєднання ожиріння з ІР та гиперинсулинемией спостерігають тільки при наявності ознак системного запалення і збільшенні вмісту СРП у плазмі, що відзначають далеко не у всіх осіб з ожирінням. Тому чутливість до інсуліну в значно більшій мірі корелює з вмістом СРП, ніж з ІМТ або вираженістю абдомінального ожиріння